Un nouvel espoir pour les patients atteints d’épilepsie rare

Comme Bunyan et John Henry, il adore les contes, dit sa mère, Susie Luebke. Cela a du sens, compte tenu de la vie de l’enfant de 8 ans. Les histoires sont pleines de personnages qui s’attaquent à d’énormes obstacles.

Tello, qui est originaire d’Ann Arbor, a commencé à avoir des convulsions à l’âge de 5 mois, dont certaines si graves qu’il a dû être intubé aux soins intensifs. À l’âge de 3 ans, on lui a diagnostiqué le syndrome de Dravet, une épilepsie génétique rare . En plus des convulsions, il peut entraîner des retards cognitifs et de développement et comporte un risque élevé de mort subite inattendue dans l’épilepsie, ou SUDEP.

Lorsque Tello a été diagnostiqué, les options de traitement pour Dravet étaient limitées. Aujourd’hui, il est le premier patient du Michigan à s’inscrire à un essai clinique pour un nouveau médicament expérimental.

Comment il y est arrivé est une histoire épique de collaboration, d’innovation et de soins qui suit un chemin allant de la recherche fondamentale dans les laboratoires de médecine du Michigan au traitement qui pourrait changer la vie de Tello – et la vie de milliers d’autres patients atteints du syndrome de Dravet.

« Je considère Zain presque comme un petit pionnier pour nous montrer la voie à suivre », a déclaré  Sucheta Joshi, MD , professeur de pédiatrie, neurologue pédiatrique de Tello et directeur médical de l’épilepsie pédiatrique au  CS Mott Children’s Hospital .

Construire une base de science fondamentale

Lori Isom, Ph.D.  – le professeur collégial Maurice H. Seevers de pharmacologie et directeur du département – ​​a toujours été passionné par la science fondamentale.

Ses 30 années de recherche se sont concentrées sur l’étude des canaux ioniques sodium : passerelles dans les membranes des neurones, des myocytes cardiaques et d’autres cellules. Le flux correct d’ions sodium à travers ces canaux est la base de la signalisation électrique dans le corps.

La collègue d’Isom,  Miriam Meisler, Ph.D. , professeure émérite de génétique humaine Myron Levine, a été parmi les premiers scientifiques à montrer que les canaux ioniques sodium sont associés au syndrome de Dravet. Isom et son équipe étudient des souris avec des canaux sodiques défectueux pour imiter la maladie, fournissant un modèle de recherche.

La cartographie du génome humain a montré plus tard qu’environ 80% des patients de Dravet avaient des variantes du gène SCN1A – qui indique au corps comment construire un important canal sodique dans le cerveau.

Les personnes avec des variantes qui causent Dravet ont une copie typique de SCN1A et une qui ne fonctionne pas correctement. En conséquence, le corps ne produit pas suffisamment de versions saines du canal, ce qui conduit à l’épilepsie.

Connecter le cerveau et le cœur

Isom et son équipe ont été les premiers à découvrir que  les variantes de SCN1A affectaient le flux de sodium dans les cellules du cœur et du cerveau.

« C’est ainsi que la science fondamentale recoupe la médecine clinique », a déclaré Isom. « Si vous êtes un biologiste des canaux sodiques et que vous savez que les mêmes gènes sont exprimés dans le cœur et dans le cerveau qui provoquent l’épilepsie, vous pensez : ‘Hé, ces choses pourraient-elles être liées ?' »

Le laboratoire d’Isom a examiné trois modèles murins différents d’épilepsie génétique et a trouvé une arythmie cardiaque chez les trois.

Isom s’est tourné vers un collègue de longue date de Michigan Medicine pour mieux comprendre les effets du lien. Jack Parent, MD,  est médecin-chercheur, titulaire de la chaire William J. Herdman de neurologie et codirecteur du Comprehensive Epilepsy Center.

Parent et Isom collaborent depuis 2008, réunis par un intérêt commun pour la recherche pour arrêter la SUDEP et soutenus en partie par les familles touchées par une tragédie de la SUDEP.

En tant que clinicien, Parent voit des patients atteints d’épilepsie à Michigan Medicine. Grâce à leur travail avec le   conseil consultatif scientifique  de la Dravet Syndrome Foundation et l’ American Epilepsy Society , lui et Isom ont rencontré des patients de Dravet et leurs familles de partout aux États-Unis. Ils ont vu les peurs des membres de la famille alors qu’ils élèvent des enfants atteints de cette maladie difficile à traiter et souvent mortelle.

« Ce qui effraie vraiment les familles, c’est que Dravet a peut-être la plus forte incidence de MSIE de toutes les épilepsies. C’est la conséquence la plus catastrophique », a déclaré Parent. «Ils ont ça qui pend au-dessus de leur tête. Même si les crises ont tendance à s’améliorer plus tard dans la vie, les patients ont toujours des troubles cognitifs et développent des anomalies de la marche et d’autres problèmes, c’est donc vraiment une maladie qui dure toute la vie.

Parent se spécialise dans le travail avec les cellules souches pluripotentes induites. Il peut prélever de la peau ou d’autres cellules de patients épileptiques et les convertir en cellules souches. Il les transforme ensuite en cellules cérébrales ou cardiaques, créant des lignées cellulaires prêtes pour la recherche avec les mêmes variantes génétiques que les patients.

Parent a fabriqué des cellules cardiaques à partir de patients atteints de trois types d’épilepsie génétique. Isom les a examinés, identifiant à nouveau des indicateurs d’arythmie. En 2018, ils ont examiné les cellules cardiaques d’une cohorte de patients Dravet, conduisant à des résultats similaires – et leur permettant d’alerter le médecin d’un enfant d’une anomalie cardiaque avant qu’elle ne soit diagnostiquée.

Passer du labo à la clinique

Isom et Parent ont présenté leurs travaux lors d’une réunion de l’American Epilepsy Society en 2018. Un représentant d’une société de biotechnologie,  Stoke Therapeutics , a assisté à leur conférence et les a approchés avec une idée pour traiter Dravet sur la base de leurs recherches fondamentales sur les effets des variantes de SCN1A.

Isom savait qu’elle pouvait tester le traitement avec ses modèles de souris, et  le programme Fast Forward Medical Innovation de Michigan Medicine a  aidé à faciliter les discussions avec Stoke. Les chercheurs étaient prêts à faire le travail.

« La science fondamentale est précieuse. C’est fondamental. Nous ne pouvons rien faire d’autre sans la science fondamentale. Mais maintenant, nous devons aller plus loin », a déclaré Isom. « Et c’est ce qu’est la pharmacologie, n’est-ce pas ? Notre objectif est d’utiliser nos connaissances de base au profit de la santé publique.

Lorsque l’équipe d’Isom a commencé à tester la thérapie expérimentale de Stoke, ils ont été stupéfaits.

« C’était incroyable », a déclaré Isom. « Nous sommes passés de crises d’épilepsie et de SUDEP chez 70 % des souris à presque aucune. »

Le traitement cible directement la cause de Dravet : le gène SCN1A. Le médicament dit aux cellules cérébrales d’amplifier l’expression de la copie saine du gène. Les cellules génèrent alors davantage de protéine qui constitue l’important canal sodique, qui compense la variante du gène défectueux.

Les chercheurs et leurs collaborateurs ont  publié un article sur l’étude  dans Science Translational Medicine en août 2020, montrant que le traitement de Stoke a conduit à des canaux sodiques plus sains chez les souris d’Isom.

Ces résultats ont servi de preuves à la Food and Drug Administration américaine pour autoriser les essais cliniques. En collaboration avec des chercheurs de tout le pays, Stoke a lancé l’  étude multicentrique MONARCH  pour tester leurs médicaments. Michigan Medicine est un site pour cet essai pivot.

Le premier groupe de sujets humains a reçu un traitement en août 2021. Tello a reçu sa première dose ce printemps.

En attente d’un remède

Zain Tello et sa mère Susie profitent d’une promenade dans la nature à la fin de l’hiver.

Dravet a façonné non seulement la vie de Tello, mais aussi celle de toute sa famille.

« Cela n’affecte pas seulement l’enfant, cela affecte toute la famille d’une manière que vous ne comprenez pas tant que vous n’y êtes pas, bon et mauvais », a déclaré Luebke. « Mais c’est toute une expérience familiale. Il n’y a pas que l’enfant qui a des crises.

Tello est le plus jeune de six frères et sœurs. Ses grands frères et sœurs, âgés de 13 à 25 ans, ont appris la patience et la compréhension en grandissant avec lui, dit Luebke. Ils savent, par exemple, qu’ils ne pourront peut-être pas sortir par une journée chaude car cela déclenche ses crises. Ils savent que les voyages de camping en famille doivent être limités aux itinéraires proches des hôpitaux pour enfants. Ils savent aussi que leur petit frère doux et exubérant les adore.

« Il dit à chacun d’eux: » Je t’aime le plus « et les serre dans ses bras, puis vous l’entendrez aller le dire à quelqu’un d’autre », a déclaré Luebke.

Lorsque Tello a été diagnostiqué, c’était en partie un soulagement – au moins, ils savaient ce qui n’allait pas. Mais il était difficile d’apprendre qu’il n’y avait pas de solution simple. Certains médicaments qui aident les enfants atteints d’autres épilepsies ne sont pas bons pour les enfants atteints de Dravet. D’autres traitements pourraient réduire les convulsions, mais provoquer des effets secondaires graves.

« Vous voulez que quelque chose fonctionne, mais vous ne savez jamais ce qui va se passer », a déclaré Luebke. « Les crises pourraient s’aggraver, s’améliorer. À un moment donné, nous prenions peut-être quatre médicaments différents, essayant de les stabiliser. Vous espérez juste que quelque chose fonctionnerait.

Les crises ne sont pas le seul défi de Tello. Il est sur le spectre de l’autisme et a de graves retards de développement et cognitifs de Dravet. Trouver un bon candidat pour son éducation a été difficile, dit Luebke, surtout pendant la pandémie. Elle est devenue une « école à la maison accidentelle » – Tello ne peut pas fréquenter l’école virtuelle car les écrans déclenchent ses crises.

Tello a des difficultés de communication et d’élocution, mais il est extraverti et amical. Il appelle ses frères et sœurs ses meilleurs amis et adore rendre visite à ses médecins à Mott.

Luebke dit qu’ils ont la chance d’avoir un médecin comme Joshi, qui a des connaissances spécialisées dans le traitement d’autres enfants atteints de Dravet. Luebke, comme de nombreux parents d’enfants atteints de maladies rares, rassemble toutes les informations qu’elle peut pour défendre son fils.

« J’ai l’impression ici que les soucis et les préoccupations de notre famille sont pris au sérieux et que nous sommes davantage un partenaire dans nos soins », a-t-elle déclaré. « Nous nous sentons soutenus.

Luebke fait partie d’un groupe de Dravet Syndrome Foundation pour les soignants et était au courant de l’étude MONARCH avant son lancement. Elle était impatiente d’inscrire son fils, surtout parce que l’essai était disponible si près de chez elle.

Elle saisira toutes les occasions pour qu’il ait moins de crises, et elle espère trouver un traitement qui améliore également ses autres problèmes.

Mais son plus grand rêve pour lui est simple : « J’espère qu’il est heureux et qu’il a une bonne qualité de vie », dit-elle. « Je pense que c’est ça. »

Élargir la compréhension de Dravet

Tello a également participé à une étude de contrôle multisite conçue pour précéder MONARCH :  The BUTTERFLY Observational Study . L’investigatrice principale du site Michigan Medicine était  Julie Ziobro, MD, Ph.D.,  professeure adjointe de pédiatrie et épileptologue pédiatrique.

Zain salue un chien du quartier lors d’une promenade.

Étant donné que tous les enfants qui participent à MONARCH recevront le médicament de Stoke, plutôt qu’un groupe recevant un placebo, l’étude BUTTERFLY sert de référence pour l’essai clinique. Les chercheurs ont documenté les capacités neurocognitives de Tello et d’autres enfants atteints de Dravet, examinant les effets de la maladie au-delà des crises. Ils pourront comparer ces résultats avec ceux des enfants qui reçoivent le traitement de Stoke.

Ziobro a été attiré par Michigan Medicine en raison de son atmosphère de soutien et de collaboration. « Quand j’ai commencé ma formation en neurologie pédiatrique, j’ai réalisé qu’il y avait tout ce domaine d’épilepsies génétiques difficiles à traiter », a-t-elle déclaré. « Mais nous avons toutes ces nouvelles choses au premier plan dont je voulais vraiment faire partie. »

Ziobro travaille maintenant aux deux extrémités du spectre de la recherche à Michigan Medicine : la clinique et le laboratoire. En plus de traiter Tello et d’autres patients et de diriger l’étude BUTTERFLY, elle a travaillé avec Isom et Parent sur d’autres recherches pour comprendre comment Dravet affecte le cœur.

Parent et Isom travaillent sur plusieurs autres projets pour continuer à étudier la MSIE et les moyens d’aider les patients atteints de Dravet et d’autres épilepsies génétiques.

L’un, soutenu par une subvention des National Institutes of Health, vise à identifier des biomarqueurs qui permettraient de prédire le risque de MSIE chez les enfants. Les chercheurs utilisent des lignées de cellules cardiaques dérivées de patients et des modèles de souris pour étudier deux gènes différents associés respectivement à un risque élevé ou faible de SUDEP, en les comparant pour voir si les cellules à risque élevé de SUDEP sont corrélées à une excitabilité cardiaque anormale.

« Ces enfants ne sont généralement pas évalués par des cardiologues pédiatriques, et nous allons déterminer s’ils devraient vraiment l’être », a déclaré Parent. « Cela pourrait changer la pratique clinique. »

Dans l’attente de la recherche sur les organoïdes et de la détection précoce

Parent élargit également son travail sur les cellules souches, en utilisant des cellules dérivées de patients pour créer des organoïdes – des grappes de cellules en 3D. Ce sont de meilleurs modèles pour la découverte de médicaments que les lignées cellulaires 2D typiques, dit Isom, car ils imitent les réseaux et l’architecture du cerveau.

« C’est la chose fascinante que j’aie jamais vue », dit-elle. « Vous pouvez enregistrer à partir d’eux, vous pouvez en faire des tranches de cerveau, vous pouvez enregistrer l’activité neuronale. »

Les chercheurs prévoient que les organoïdes issus de cellules de patients Dravet se développeront différemment de ceux sans Dravet.

Ils utilisent également leur modèle de souris pour déterminer si le traitement Stoke pourrait atténuer les effets comportementaux de Dravet ainsi que les convulsions – et essaient de déterminer à quel moment le médicament doit être administré tôt dans la vie pour avoir le plus grand bénéfice.

L’un des plus grands espoirs d’Isom pour l’avenir est que le SCN1A sera inclus dans les panels de dépistage néonatal. Joshi dit que cela permettrait aux médecins de traiter les enfants avant même qu’ils ne présentent des symptômes.

« Si nous arrivons au point où nous avons une poignée d’épilepsies où nous avons ce type de traitements ciblés, diagnostiquer ces enfants très tôt serait également quelque chose que j’aimerais voir se produire », a déclaré Joshi. « Ce serait de grandes choses à espérer à l’avenir. »

Collaborer de façon exponentielle pour l’avenir

L’avenir est dans l’esprit de chaque chercheur et clinicien qui travaille avec Dravet à Michigan Medicine. Au cours des dernières années, leur travail collaboratif a percé des mystères et ouvert la porte à d’immenses possibilités.

Zain aime sauter et jouer dehors.

« Il n’y a aucun moyen que l’un de nos laboratoires ait pu faire cela par nous-mêmes », a déclaré Isom. « Et ce n’est pas seulement additif, c’est synergique. C’est exponentiel. »

Ils espèrent que l’avenir sera encore meilleur pour des enfants comme Tello dans quelques années.

« Nous attendons tous avec impatience de voir comment se déroulera cet essai de drogue », a déclaré Ziobro. « L’histoire de Zain est toujours en cours d’écriture. »

Source : Système de santé de l’Université du Michigan